Ожирение делает людей уязвимыми к диабету

Ожирение делает людей уязвимыми к диабету

Ученые из Медицинской школы Университета Индианы, Мичиганского университета и Университета Кейс-Вестерн-Резерв обнаружили, что эволюция гена инсулина столкнулась с тупиком, ограничивающим его способность адаптироваться к ожирению и тем самым делающим большинство людей с лишним весом уязвимыми к диабету 2 типа.

Исследователи обнаружили внутреннюю уязвимость инсулина, обусловленную редкими мутациями в гене, вызывающими диабет у людей с лишним весом.

Инсулин вырабатывается в результате ряда высокоспецифичных процессов, происходящих в специализированных клетках, называемых бета-клетками. Ключевым этапом является свертывание биосинтетического предшественника, называемого проинсулином. Этот этап нужен для достижения функциональной трехмерной структуры гормона. Прошлые исследования показали, что нарушение биосинтеза может быть результатом различных мутаций, которые препятствуют свертываемости проинсулина.

Исследователи стремились определить, не столкнулась ли эволюция инсулина у позвоночных животных, включая человека, с каким-либо препятствием. Не возникли ли в сложной последовательности генной цепочки — ограничений, которые замораживают инсулин в пропасти невоспроизводимости? И если да, то сделало ли это человечество уязвимым для диабета 2 типа как пандемической болезни цивилизации?

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, все ответы на эти вопросы утвердительные и для человечества это очень плохая новость.

«Биологические процессы обычно развиваются, чтобы быть устойчивыми, и это защищает нас в большинстве случаев от врожденных дефектов и болезней», — говорит доктор Майкл Вайс, выдающийся профессор Медицинской школы IU и руководитель исследования. — И все же диабет, похоже, исключение.»

Вайс и его команда изучили тонкую мутацию человеческого инсулина по отношению к инсулинам других животных, таких как коровы и дикобразы. Мутантный человеческий инсулин функционирует в пределах естественной вариабельности среди животных инсулинов, и все же эта мутация была исключена эволюцией. Ответ на этот кажущийся парадокс заключается в том, что запрещенная мутация избирательно блокирует свертывание проинсулина и усиливает бета-клетки.

Группа обнаружила, что даже малейшее изменение процесса секвенирования инсулина не только ухудшает свертывание инсулина (и последующую секрецию), но и вызывает клеточный стресс, который приводит к дисфункции бета-клеток и в конечном итоге к необратимому повреждению.

Вайс, который также является заведующим кафедрой биохимии и молекулярной биологии и профессором инициативы Precision Health Initiative, сказал, что исследование подчеркивает важность эффективности свертывания как критического, но скрытого фактора в эволюции инсулина за последние 540 миллионов лет. Люди эволюционировали, чтобы быть уязвимыми к различным мутациям в гене инсулина, и эта уязвимость лежит в основе редкой моногенной формы диабета и обеспечивает эволюционный фон для нынешней пандемии диабета, связанной с ожирением.

Национальные эксперты сходятся во мнении, что это открытие дает ключ к лучшему пониманию развития диабета 2 типа у взрослых и детей, который растет тревожными темпами как в США, так и во всем мире.

«Это исследование раскрывает ключевые элементы структурной биологии инсулина, влияющие на его синтез и функцию», — говорит доктор Барбара Кан, профессор медицины Джорджа Минота в Гарвардской Медицинской школе. «Авторы подчеркивают тот факт, что ген инсулина был восприимчив на протяжении всей эволюции к мутациям, которые ухудшают функцию инсулина или стресс бета-клеток. Когда мы приближаемся к 100-летию открытия инсулина, эти удивительные выводы могут привести к лучшему пониманию патогенеза диабета 2 типа.»

Ученые отметили, что, исходя из результатов исследования, возрастает роль бариатрической хирургии, как единственного теперь эффективного метода лечения сахарного диабета, сопутствующего ожирению. У пациентов с ИМТ выше 30 других шансов справится с мутацией инсулина на данном этапе развития медицины – не остается.